Si con esto quiere decir que la ruta de señalización de mTOR puede ser el objetivo para tratar el cáncer, entonces sí. Las quinasas con frecuencia están mutadas en el cáncer y son objetivos farmacológicos muy populares, ya que su inhibición puede evitar la fosforilación de sus sustratos proteicos. La cascada de señalización PI3K / AKT / mTOR, en particular, juega un papel importante en la regulación de la proliferación celular. La rapamicina es un inhibidor de mTOR, y mTOR a su vez es una quinasa que regula positivamente la proliferación celular. La investigación ha encontrado que la rapamicina solo tiene efectos inhibidores sobre el complejo de señalización mTORC1 (hay otro complejo de señalización intracelular, mTORC2, sobre el que la rapamicina no tiene efecto). mTORC1 estimula el crecimiento celular, mientras que mTORC2 regula el citoesqueleto y la polaridad celular (… pero estoy divagando). Varios miembros de la cascada de señalización PI3K / AKT se han convertido en objetivos de mutaciones que dan como resultado una expresión constitutiva / incrementada de mTOR (== ¡más crecimiento celular!). PI3K, AKT y eIF4E, entre otros miembros de la vía de señalización, pueden amplificarse, PTEN puede inactivarse (se menciona más adelante) y la señalización de PI3K / AKT también puede tener desregulación externa de la activación de receptores del factor de crecimiento como HER2 e IGFR (cáncer de mama!).
En un escenario sin enfermedades, por ejemplo, mTOR se activa después de una lesión renal aguda, y ayuda en la regeneración y reparación de las células renales. Sin embargo, las mutaciones genéticas pueden acumularse y conducir a la activación constitutiva de la vía de mTOR, lo que aumenta la incidencia de cánceres de riñón (específicamente carcinomas metastásicos de células claras renales (RCC)). Hay varias maneras en que esto puede ocurrir: las cosas se pueden romper en cualquier parte de la cascada de señalización PI3K / AKT. PTEN, un regulador negativo de mTOR, a menudo se inactiva por mutaciones de pérdida de función en ~ 5% de pacientes con CCR, y de hecho es el 2º gen mutado más frecuentemente en cánceres humanos después de TP53, otro gen supresor de tumor *. A menudo, la activación de mTOR es frecuente en cánceres metastásicos, y everolimus, un fármaco inhibidor de mTOR (también parte de un conjunto de fármacos denominados rapalogs, análogos de rapamicina), a menudo se usa solo o en terapia combinada con otras quimioterapias (estas combinaciones los fármacos se dirigirían a otras vías, por ejemplo, nivolumab, un anticuerpo para PD-1 que bloquea las interacciones entre las células T activadas y el ligando PDL1 presente en la superficie de las células inmunitarias y tumorales, restaurando así la “inmunidad antitumoral”). En particular, everolimus se usa a menudo en el tratamiento de cánceres avanzados, pero la supervivencia general suele ser limitada como consecuencia del estadio avanzado del cáncer y la incapacidad para “corregir” todo el conjunto de alteraciones genéticas que mantienen / avanzan la población tumoral agresiva utilizando un solo fármaco objetivo.
* Las mutaciones de PTEN pueden ser heredadas (línea germinal, ver Síndrome del Hamartoma PTEN) o somáticas (que surgen en el tumor). Alternativamente, la expresión de PTEN puede reprimirse mediante metilación, modificaciones postraduccionales e interacciones proteína-proteína. Las mutaciones PTEN son comunes en una amplia variedad de cánceres, con un porcentaje muy alto de pacientes en Glioblastoma Multiforme (GBM) y cáncer uterino. Se están desarrollando varios fármacos para detectar PTEN y otros genes de la vía AKT / mTOR, como el temsirolimus, un derivado de la rapamicina. Para obtener más información sobre los rapalogs y la terapia contra el cáncer, ver el impacto de las alteraciones genéticas en la terapia contra el cáncer dirigida por mTOR.
