La investigación sobre el VIH ha recorrido un largo camino desde que se descubrió la enfermedad en los años ochenta. La triple terapia fue un hito importante, y ahora la biotecnología y la farmacología han cambiado sus enfoques para encontrar una cura para el VIH. Hemos escaneado la industria de la biotecnología y catalogado desarrollos prometedores en el campo.
En 2009, aquí en Berlín, un paciente con VIH se curó de la enfermedad por primera vez en cualquier parte del mundo. El caso del “paciente de Berlín”, Timothy Ray Brown, fue descrito por primera vez en 2008 por el Dr. Gero Hütter. Recibió un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCs) de un donante que es naturalmente resistente al VIH y ha permanecido fuera de la terapia antirretroviral (TAR) desde el día del trasplante.
Veinte meses después del procedimiento, el VIH había desaparecido por completo de su tejido, y el mundo de la medicina se volvió loco. Después de más de 30 años e innumerables vidas destruidas, ¿finalmente habíamos logrado una cura para el VIH?
Si bien este resultado fue increíblemente alentador, la respuesta sigue siendo “todavía no” . Pero no por falta de intentos. Diez años después del descubrimiento del VIH, casi de la noche a la mañana, según los estándares médicos, se desarrolló un tratamiento para controlar los síntomas y prolongar la vida del paciente.
Desde entonces, el progreso se ha ralentizado. Varias compañías están perfeccionando aún más esta terapia, mientras que otras están desarrollando vacunas ; pero una cura funcional para el VIH sigue siendo esquiva, por lo que gigantes como Gilead están invirtiendo dinero en el esfuerzo para encontrar uno. Gilead actualmente tiene la mayor cuota de mercado de terapias contra el VIH: ¡ 58% ! – pero GSK y ViiV Healthcare están amenazando con incautar algunos de ellos con su inhibidor de integrasa Tivicay (dolutegravir).
Pero, ¿cuáles son las principales tendencias en el campo? Nos pusimos en contacto con los líderes de la industria y finalmente nos reunimos con Jean-Marc Steens, CMO de Abivax, para analizar sus direcciones en Europa.
¿Cómo abordamos actualmente el VIH?
El estándar actual de atención es la terapia antirretroviral (TAR) , implementada por primera vez a mediados de los 90 como “terapia triple”. Tales tratamientos evitan que el virus se replique, pero el ADN del virus persiste en reservorios , genomas celulares en los que se ha integrado.
“Estas terapias empujaron al virus por debajo del nivel de detección, y ahora están siendo adaptadas para la tolerabilidad, el cumplimiento y el tamaño y el número de pastillas más pequeñas”, dice Jean-Marc. “Los originales fueron muy tóxicos”.
Debido a que las ART solo atacan al virus circulante y no tocan los reservorios, es poco probable que sean útiles como curas. Además, son caros (en promedio € 18,000 por año) y no alivian los síntomas, simplemente dejan de progresar.
Si se permite que el VIH se replique, rápidamente se vuelve tóxico; además, podría desarrollar resistencia a la cura. Sin embargo, está claro que lo que realmente se necesita es una terapia que también apunte a los reservorios en lugar del virus circulante para erradicarlo por completo y restablecer la salud e independencia del paciente frente a las drogas. “Somos conscientes de los problemas con la terapia triple, y tenemos que desarrollar soluciones a largo plazo … debemos deshacernos por completo del virus”, dice Jean-Marc.
El Fondo de Ciencia de Austria ha estado trabajando para comprender las características del VIH que hacen que sea tan difícil de curar. En un artículo publicado en Nature , Regina Grillari y su grupo demostraron cómo el virus es capaz de manipular las células que albergan los reservorios para que sean más duraderas y prolonguen la infección.
Pudimos demostrar que el virus VIH induce la actividad de la telomerasa en los macrófagos. Esto fue sorprendente en la medida en que la función conocida de la enzima estaba conectada a la división celular, que en este caso ni siquiera tiene lugar “. Regina Grillari , Profesora de Biotecnología, Universidad de Recursos Naturales y Ciencias de la Vida, Viena
Insights como este podrían aprovecharse como un objetivo para desarrollar una cura de VIH. El trabajo adicional del grupo, publicado en un segundo artículo, analiza los patrones de expresión de miARN en las infecciones por VIH que podrían ser explotados para resolver las necesidades de los pacientes y personalizar sus tratamientos.
Pero mientras la investigación preclínica está trabajando para lograr estos resultados, ¿cómo está la industria de la biotecnología? Jean-Marc revisó las tendencias de investigación hacia una cura: dice que, en particular, debemos aprender de los avances en la terapia con células madre y la terapia génica.
Terapia con células madre: una nueva esperanza de Berlín
La terapia con células madre para el VIH es quizás el concepto más antiguo en el tratamiento de la enfermedad. Surgió alrededor de la época en que la enfermedad se descubrió por primera vez a fines de la década de 1980 : las nuevas empresas de biotecnología buscaban trasplantes de células madre como medio para introducir células genéticamente modificadas en el cuerpo de un paciente.
Ciertos genes han sido identificados como críticos para la progresión del VIH. CCR5 y CXCR4 para los receptores de quimioquinas , y sin estos, el VIH no se puede unir a una célula para ingresar y lanzar una infección. Si estos genes se rompen y los receptores se destruyen en un paciente, teóricamente sería inmune.
Jean-Marc mencionó un método moderno que aprovecha esta teoría: en pacientes con VIH con leucemia, se administra quimioterapia para eliminar la médula ósea del paciente, que es responsable de la leucemia, y al mismo tiempo, limpiar las células infectadas por el VIH. Luego, el paciente recibe un trasplante de células madre compatibles para reemplazar la médula ósea inicial.
Los trasplantes de médula ósea conllevan riesgos muy altos para el paciente, incluido el rechazo del injerto y las infecciones durante la eliminación de la médula ósea; el procedimiento por lo tanto tiene una alta tasa de mortalidad. Sigue siendo un esfuerzo muy interesante, pero lamentablemente limitado a pacientes con leucemia con VIH, para quienes los beneficios superan el riesgo elevado.
Terapia génica: el imperio contraataca al VIH
Antes del advenimiento de CRISPR, las nucleasas con dedos de zinc se usaban para atacar a CCR5, ya que la mayoría de las cepas de VIH dependen de este gen en lugar de CXCR4. Se puede usar cualquier tipo de “tijera molecular” para modificar las células extraídas del cuerpo al alterar estos genes, y éstas pueden luego ser readministradas usando métodos como vectores lentivirales, vectores adenovirales y nucleofección de ADN plasmídico.
Theravectys , un spin-off de Pasteur, completó la primera fase I / II de una vacuna basada en un lentivector que podría convertirse en una cura. En lugar de los receptores de quimioquinas, sin embargo, se dirige a las regiones inmunogénicas de las proteínas del VIH . El objetivo del tratamiento es inducir una respuesta de las propias células T CD8 y CD4 del paciente contra estas proteínas del VIH, y resultó ser seguro y tolerable en el primer ensayo clínico.
El inconveniente de estos tratamientos basados en genes es que el VIH muta rápidamente , lo que dificulta el desarrollo de terapias génicas dirigidas. Sin embargo, es posible que haya notado que estas dos vías de curación dependen en gran medida del sistema inmune. ¿Podría ser esta otra mina terapéutica?
Inmunoterapia: el regreso de las células T
Dado que el VIH se caracteriza por el cierre del sistema inmunitario, algunas empresas están centrando sus esfuerzos en devolverlo a la vida y luchar contra la infección por el VIH, generalmente a través de las células T.
Mologen se dirige al gen de TLR9 , un receptor tipo peaje que es crítico para la inmunidad innata . Al activar este gen, la compañía espera activar el sistema inmune para responder al VIH. Ya ha llegado a la clínica: Mologen comenzó a reclutar pacientes el año pasado y recientemente optó por extender el estudio.
Immunocore es un líder en esta área. La compañía publicó resultados innovadores a principios de este año sobre su aplicación de TCR para curar el VIH. Su candidato TCR para enfermedades infecciosas, ImmTAV , fue capaz de redirigir el sistema inmune para matar las células infectadas por el VIH, incluso aquellas que están “bajas”, como las células T CD4 +.
Bionor, con sede en Oslo, es otra destacada compañía cuya vacuna contra el VIH se desempeñó magníficamente en la Fase I a principios de este año. La compañía pretende combinar su terapia con otras para hacer una ‘cura funcional del VIH’ en lo que llama una ‘estrategia de choque y muerte’: su vacuna, Vacc-4x , ‘mata’ al VIH induciendo respuestas de células T CD4 + y CD8 +, después de que el virus está “conmocionado” por la latencia con Istodax de Celgene (romidepsina).
Una tercera compañía que trabaja en una cura de VIH con estas células T es InnaViraVax . El candidato principal de la compañía, VAC-3S , se administra a través de la plataforma de vacunas de la compañía, que genera anticuerpos policlonales humanos contra 3S, una subunidad del VIH. Con la ayuda de 3S, el virus se une a una cierta entidad de células T CD4 + y finalmente inicia su apoptosis.
Si bien estas empresas se centran en las células T, Genmab se centra en los anticuerpos biespecíficos , y su programa ha atraído a grandes peces interesados en una variedad de enfermedades. En particular, Genmab recientemente autorizó su tecnología a Gilead por su esfuerzo para desarrollar una cura para el VIH.
Curevac está intentando provocar una respuesta inmune con ARNm . ‘The RNA People’ en Curevac se enfoca en aprovechar el ARNm para desarrollar vacunas para virus comunes, incluido el VIH, y para su trabajo, ganaron el premio de la UE para Vacunas y un fuerte apoyo financiero de la Fundación Bill y Melinda Gates . Entrevistamos a CCO Franz-Werner Haas para una mirada más cercana a su trabajo.
Y ahora para algo completamente diferente
Por su parte, Abivax ha logrado un progreso emocionante a través de una vía única: está desarrollando una molécula pequeña disponible en primera clase, ABX-464 , que inhibe la replicación del VIH al bloquear la biogénesis del ARN viral sin interferir en otros procesos de ARN. Ha superado las fases Ia y Ib en la clínica, y su éxito ha hecho que Abivax, junto con InnaVirVax, la única compañía con una cura funcional para el VIH llegue hasta la Fase II.
ABX-464 ya ha demostrado ser una monoterapia efectiva en un ensayo de Fase IIa con pacientes sin tratamiento previo, y la compañía se está preparando para pasar a la Fase II. El VP y CMO Jean-Marc Steens espera que los ensayos de Fase III comiencen a fines de 2018 o principios de 2019.
Entonces, ¿qué podemos esperar?
Si bien toda una investigación aún no ha surgido, es posible que veamos una cura tan pronto como en 2020 . Para todos los cínicos, preguntamos si llevar una cura era realmente beneficioso para las grandes farmacéuticas y biotecnológicas. ¿La respuesta de Steens? “¡Por supuesto! ¡Es un gran mercado! “
De hecho, en 2015, 36.7 millones de personas vivían con el VIH, 2.1 millones de ellas habían sido infectadas ese año y 1.1 millones murieron por una causa relacionada con el SIDA. Jean-Marc señaló el ejemplo de Gilead , una compañía apenas conocida como un dechado de negocios con mentalidad paciente que recientemente trajo al mercado una cura para la Hepatitis C.
Dado que solo el 46% de las personas con VIH se inscribieron en un programa de tratamiento, está claro que el número de pacientes continuará superando a los que pueden tratarse con éxito. Si bien la investigación no ha traído ningún tratamiento nuevo desde la terapia triple, hemos adquirido una comprensión mucho más profunda que es esencial para desarrollar una cura del VIH.
El progreso en la terapia génica es una gran causa para el optimismo. Cuando la terapia génica se descubrió por primera vez en la década de 1990 , se estimó que no llegaría a la clínica por otros 30 años. ¡Pero el primer producto llegó al mercado mucho antes!
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