Michelle Hebert ya ha dado una buena visión general de los plazos para el desarrollo de inmunoterapias en oncología, así que no voy a comentar sobre eso.
Creo que hay dos razones por las que puede haber una lenta acumulación de la emoción que actualmente rodea a las inmunoterapias (muchas personas en oncología ahora los llaman “inhibidores de los puntos de control” en lugar de inmunoterapias, ya que es un poco más claro qué clase de drogas es hablando, entonces lo haré por el resto de esto);
- El primer inhibidor de punto de control comercializado no es particularmente bueno
- Los fabricantes tardaron un tiempo en descubrir la mejor forma de transmitir los beneficios de los inhibidores del punto de control
1. Yervoy (también conocido como ipilimumab) fue el primer inhibidor de control comercializado. A diferencia de los otros inhibidores de punto de control, que se dirigen a la interacción PD-1 / PD-L1, Yervoy se dirige a CTLA-4.
Aquí hay un diagrama de cómo funciona:
(Credito de imagen)
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Normalmente CTLA-4 bloquea la activación de células T. Esto ocurre cuando un antígeno que presenta células toma una porción de proteína y la “presenta” a una célula T. Esto es crítico para la función inmune normal, porque es una de las formas en que el sistema inmunitario puede reconocer algo que es “extraño” (como una proteína bacteriana o una proteína aberrante creada en una célula tumoral) para que el sistema inmunitario pueda reconocerlo y matarlo. Por supuesto, eso también significa que el sistema inmunitario debe ser amortiguado para que las proteínas que normalmente se encuentran en el cuerpo no sean reconocidas como extrañas y luego atacadas por el sistema inmune. Ahí es donde entra CTLA-4: es parte de un complejo de proteínas que amortigua o apaga el receptor de células T al activarse, y luego previene una respuesta inmune a ese antígeno particular.
El sistema inmune está monitoreando constantemente las cosas que van mal tanto interna como externamente, y mata las supuestas células tumorales en un proceso llamado “vigilancia inmune”. Muchos tumores comienzan a crecer porque desarrollan mecanismos para cerrar la vigilancia inmune y evitar la detección del sistema inmunitario sistema:
(Fuente de imagen)
Los inhibidores de los puntos de control superan esa supresión de la vigilancia inmunitaria, por lo que el sistema inmunitario comenzará a reconocer nuevamente las células tumorales y las atacará.
Sin embargo, a pesar del enfoque increíblemente innovador para atacar tumores, resulta que el CTLA4 por sí mismo no es la mejor manera de hacerlo. Eso es evidente en los datos clínicos de Yervoy:
(Fuente: Información de prescripción de Yervoy – notación adicional mía)
Esta es una curva de Kaplan-Meier para la supervivencia general (SG) de pacientes con melanoma metastásico tratados con Yervoy (solo o en combinación con gp100) versus gp100 solo. El beneficio en la mediana del sistema operativo es de 4 meses, así que si trazas una línea en 0.5 en el eje y como tengo en rojo, verás que la diferencia es decepcionante, particularmente dado el costo del medicamento que fue de $ 120,000 para un curso de terapia. Solo el 10.9% de los pacientes respondieron al medicamento, por lo tanto, desde la perspectiva de un pagador (asegurador o pagador único), usted necesitaba dar a 9 pacientes un tratamiento completo para que uno responda, lo que básicamente cuesta $ 1,080,000. No es un gran valor.
Además, Yervoy tuvo algunos efectos secundarios bastante graves, porque el sistema inmunológico estaba siendo reabsorbido a cosas que antes no había pensado que eran un problema, de repente comenzó a atacar cosas como los tumores. Pero también paredes intestinales, células de la piel, células hepáticas, células nerviosas. Fue a través de esta experiencia que PD-1 / PD-L1 fue un mejor objetivo y menos un enfoque de fuerza bruta para restablecer la vigilancia inmune.
2. Y luego la gente comenzó a mirar más de cerca los datos, y se dio cuenta de que tal vez había una historia diferente que contar. Tal vez no se trataba de la mediana del sistema operativo, y tal vez la gente había estado buscando la parte equivocada de la curva de Kaplan-Meier.
Esta es la misma curva, pero ahora nos estamos enfocando en una parte diferente de ella. Esta es la “cola larga” de la curva, y observe cómo no baja, simplemente se estabiliza. Cuantas más personas comenzaron a hacer estudios con inhibidores de punto de control, más comenzaron a ver este fenómeno. De hecho, muchas personas no responden a los inhibidores del punto de control en absoluto, pero para aquellos que lo hacen, tienden a responder durante un tiempo realmente largo .
Vale la pena señalar que cuando se diagnostica temprano, el melanoma es muy tratable y las personas tienden a hacerlo muy bien. Pero si se vuelve metastásico, es una enfermedad devastadora:
(Fuente de imagen)
La SG a 5 años para el melanoma metastásico es inferior al 20%. Eso es bastante triste. Las expectativas son bajas para la supervivencia. Entonces, al mirar hacia atrás en esa curva de Kaplan-Meier, el hecho de que la línea punteada para la monoterapia de Yervoy llegue a una meseta y simplemente continúe … eso es muy interesante. Las personas que obtienen una respuesta obtienen una respuesta realmente duradera. La palabra “cura” comenzó a ser lanzada, aunque probablemente no sea verdad.
Y las compañías que fabrican estas drogas se ponen al día. Ahora, en lugar de pensar en la mediana del sistema operativo, escogieron puntos específicos en el tiempo y se centraron en aquellos, la llamada supervivencia “histórica”. Más lejos en la curva donde el beneficio del medicamento comenzó a sentirse clínicamente relevante:
(Fuente de imagen)
De repente, había un potencial de esperanza. Mientras que los tratamientos anteriores transmiten la idea de que “en promedio, los pacientes pueden mejorar un poco”, ahora la discusión fue reformulada ya que “algunas personas podrían hacer mucho, mucho mejor , y usted podría ser uno de ellos”. Dada la baja tasa de respuesta con Yervoy es un poco falso, pero las tasas de respuesta para otros inhibidores de puntos de control como Keytruda y Opdivo han sido mejores (aunque todavía bajas) por lo que es un poco más significativo.
Pero, lo que es más importante, jugaron directamente en la mentalidad de la mayoría de los pacientes cuando descubren que tienen una enfermedad grave y terminal: se aferran a cualquier posibilidad de esperanza. Es la razón por la cual las personas prueban terapias “alternativas” totalmente no validadas (por ejemplo, el aceite de serpiente) como la homeopatía o el ayurveda: se imaginan “¿Por qué no? Podría funcionar “. Ahora, esa misma esperanza podría aplicarse a un producto farmacéutico con un sólido fundamento clínico y científico, incluso si las posibilidades de que esto ocurriera aún eran bajas.
Fue en este punto que los inhibidores del punto de control comenzaron a generar una gran expectación, y no se ha ralentizado desde entonces.
