¿Cuál es la relación entre los tumores y la tolerancia inmune?

Primero hagamos explícitos los atributos del sistema inmune en juego aquí. O bien el sistema inmune no responde en absoluto a los tumores ( tolerancia verdadera ) o responde ( no tolerancia ). Sin embargo, ¿son estas las únicas opciones?

La palabra Tolerancia habita en un área gris dentro del léxico de inmunología. Los inmunólogos frecuentemente usan la palabra tolerancia para denotar ausencia de respuesta inmune cuando a menudo un examen cuidadoso de su metodología experimental revela que su intención real era denotar ausencia de respuesta inmune anticipada , típicamente una respuesta que rutinariamente examinan usando el kit de herramientas de inmunología de su laboratorio. Algunas lecturas son de observación , como las respuestas de las células T CD4, otras son funcionales , como la lisis neutralizando el anticuerpo o las células T CD8 citotóxicas o el cambio en el tamaño o la cantidad de tumores inducidos experimentalmente. Además, muchos inmunólogos también usan tolerancia para denotar ciertas clases de respuestas inmunes tales como aquellas asociadas con la aceptación de trasplante de tejido u órgano o aquellas asociadas con sitios de mucosa o aquellas asociadas con crecimiento tumoral. De nuevo, estos no son ausencia de respuesta inmune. Más bien, son presencia de ciertos tipos de respuesta inmune.

A pesar de la importancia de estas distinciones, ampliemos el paisaje conceptual más allá de estos tecnicismos y hagamos aún más explícitos los atributos de los tumores y la función inmune en juego. ¿Un tumor crece a pesar de una respuesta inmune efectiva contra él o porque subvierte con éxito tales respuestas inmunes? Analizado de esta manera, aparecen dos posibilidades para la supervivencia y el crecimiento del tumor. O la función inmune intenta deshacerse del tumor pero falla, o el tumor absorbe la función inmune para sobrevivir y crecer. Los datos respaldan ambas posibilidades, sugiriendo que podríamos modificar la función inmune y aprovecharla para librar al cuerpo de tumores.

Voy a explorar dos temas en esta respuesta. Una, dado que normalmente asumimos que la inmunidad se ocupa de las infecciones, ¿cuál es la asociación entre las infecciones y los tumores? ¿Las infecciones promueven o inhiben los tumores? Dos, una vez que un tumor establece, ¿qué enfoques se necesitan para cooptar o mantener a raya la inmunidad?

¿Las infecciones promueven o inhiben los tumores?
¿Qué tiene de diferente la historia inmunológica de las personas que no desarrollan tumores? ¿Es posible que esas personas hagan respuestas inmunes antitumorales efectivas y se deshagan de ellas? Si es así, ¿podrían los estudios epidemiológicos revelar qué es diferente sobre ellos? Un tesoro de tales estudios sugiere que un historial de infecciones agudas podría proporcionarnos una mejor capacidad para prevenir o erradicar tumores, a diferencia de las infecciones crónicas o los síndromes inflamatorios (1, 2, 3, 4, 5, 6). ¿Qué tipos de infecciones confieren protección antitumoral? Las infecciones son cada vez más raras en los países industrializados, como la tuberculosis pulmonar, la neumonía, el Staphylococcus aureus y otras infecciones asociadas con fiebre de más de 38ºC. Estos suenan sospechosamente similares a los factores que William Coley asoció empíricamente con las remisiones tumorales espontáneas (7, 8). Estos son algunos de estos estudios epidemiológicos que relacionan un historial de infecciones agudas con resistencia a tumores.

1. Los bebés que adquieren infecciones agudas en las guarderías parecen tener un riesgo menor de leucemia linfoblástica aguda (LLA) (9).

2. Relación inversa entre los antecedentes infantiles de sarampión, varicela, rubéola, paperas y tos ferina con riesgo de leucemia linfoblástica crónica (CLL) (10).

3. Los productores lecheros son aparentemente menos propensos a desarrollar cánceres de pulmón, vejiga, páncreas o esófago (11, 12), con una mayor exposición al ganado que confiere mayor protección, y una disminución de la protección cuando los agricultores cambian a otras ocupaciones. Algunos trabajadores agrícolas y de textiles de algodón parecen tener menos probabilidades de desarrollar cánceres de pulmón (13). Aquí la exposición protectora es diferente a la de los puntos 1 y 2, ya que debe ser continua para conferir protección antitumoral. Estos estudios sugieren que ciertos microbios ocupacionales / producto (s) microbiano (s) pueden continuamente modular la función inmune para conferir protección antitumoral, pero que no inducen una memoria inmunológica fuerte y estable del tipo que anula los tumores.

4. Algunas vacunas pueden imitar el efecto de infección aguda sobre la función inmune, y entrenarlo apropiadamente y / o generar reactividad cruzada antitumoral. BCG, cuando se administra temprano en la vida y se encontró que es protector contra la TB, también parece proteger contra la leucemia (14). Lo mismo ocurre con las vacunas Vaccinia y Fiebre Amarilla para la varicela (15, 16, 17, 18). No creo que sea una coincidencia que las tres sean vacunas de organismos vivos. La memoria inmunológica robusta y estable parece depender de la exposición constante a organismos vivos.

Si bien existen salvedades y disputas con respecto a las interpretaciones de los datos asociados con muchos de estos estudios de vinculación epidemiológica, representan el resurgimiento del interés en las ideas de Coley , y complementan perfectamente el actual renacimiento en la inmunología tumoral. ¡Cuán lejos hemos llegado en 3 cortas décadas! En el transcurso del siglo XX, con la radioterapia y la quimioterapia promocionadas como avances antitumorales, las investigaciones clínicas de remedios biológicos que requieren un cumplimiento regulatorio más estricto y las pobres perspectivas de patentes de las toxinas de Coley , su visión revolucionaria de aprovechar la inmunidad para deshacerse del cuerpo de tumores se desvaneció en la medida en que, tan recientemente como en la década de 1980, se consideró el estudio de la inmunidad tumoral, ” un vecindario intelectual sórdido de fantasía y ilusiones, un paisaje plagado de cascadas de hipótesis abandonadas y reputaciones carbonizadas ” (8). También nos quedamos con la pregunta clave. ¿Son estas asociaciones causales u ocasionales ? En contraste con el tiempo de Coley , hoy en día, en lugar de sumergirse directamente en la experimentación humana, debemos esperar los datos del modelo animal para la prueba definitiva del vínculo de causalidad entre las infecciones agudas y la resistencia a los tumores.

¿Qué hace un tumor para cooptar o mantener a raya a la inmunidad?
¿Qué hay de los tumores en sí? ¿Revelan la presencia de respuestas inmunes? Los tumores sólidos albergan muchas células inmunes. Estos incluyen linfocitos ( TIL , linfocitos infiltrantes de tumores) y células supresoras derivadas de mieloides ( MDSC ). En estos días, hay demasiados modelos de ratones o estudios humanos in vitro que exploran estas y otras células en formas que me parecen demasiado arcaicas, demasiado aburridas o demasiado esotéricas. De vez en cuando, aparece un estudio explorando una idea tan interesante que la recuerdo años después. Tal estudio fue un modelo murino de cáncer de próstata publicado en 2005 (19), que fue uno de los primeros en demostrar que las células cancerosas pueden imponer una presión de selección tan fuerte en las células de los tejidos circundantes en su microambiente que este último termina irremediablemente comprometido en su función, impotentemente cautivando al tumor, un Trilby (novela) al Svengali del tumor. En este estudio, el tumor pareció promover la acumulación de http://en.wikipedia.org/wiki/Fib… específicos que habían sufrido cambios en su gen p53 y proliferaron localmente para crear un microambiente que promovió el crecimiento del tumor. p53 es un gen supresor de tumores que actúa como una ruptura de la proliferación celular. Su pérdida indica una célula descontrolada, que ahora está dotada de la capacidad de proliferación sin control. Los datos de tales estudios piden la pregunta ¿qué es un tumor? ¿Puede un tumor ser tan cuidadosamente, quirúrgicamente, delineado estrictamente como lo seguimos creyendo? ¿La distinción entre tumor y tejido normal se vuelve más nebulosa a medida que la primera crece y se extiende? Si un tumor coopta a las células normales en esta medida, ¿es incluso concebible que esas células cooptadas vuelvan a la normalidad una vez que se extirpa el tumor, ya sea quirúrgicamente o mediante terapia o ambas?

Si el tumor es una planta y el microambiente del tumor es el suelo (20, 21, 22), este escenario no es similar al monocultivo, donde, a raíz de los estragos causados ​​por la planta tumoral, el suelo del tejido es agotado, desnudo y ya no es normal en sí mismo? Si tal es el caso, ¿es de extrañar que la fuerte inmunidad antitumoral por sí sola no sea suficiente? Con el microentorno tisular cooptado y el tumor cooperando para imponer una presión de selección tan fuerte sobre las células inmunes antitumorales, este último también termina comprometido, convirtiéndose en TIL que no pueden lisar las células tumorales o MDSCs que inhiben a las TIL de tratar de lisar las células tumorales . La presencia de células inmunitarias en los tumores es evidencia de una fuerte inmunidad antitumoral, solo que no es una inmunidad antitumoral efectiva . Dado que muchos cambios en la epigenética son estables, dichos microambientes tumorales epigenéticamente modificados pueden no solo retener la propensión al soporte tumoral sino también conservar la capacidad de subvertir la inmunidad antitumoral. Esto sugiere que tales sitios de tejidos epigenéticamente modificados podrían seguir teniendo un mayor riesgo de recurrencia del tumor incluso después de que se haya extirpado con éxito un tumor primario.

Examinado de esta manera, parece claro que el objetivo de las células tumorales, los antígenos tumorales y su suministro de sangre solo no será suficiente para eliminar los tumores. También debemos aprovechar el tejido circundante. Y mientras estamos en ello, como parte del proceso de erradicación del tumor, ¿no deberíamos considerar enfoques para volver a entrenar / reeducar los TIL , los MDSC y otros leucocitos asociados a tumores? Si el tumor induce en estas células inmunes cambios de soporte tumorales epigenéticos estables, lo que probablemente sí sucede, estas células tampoco son susceptibles de sustentar tumores en el futuro, a medida que surjan dichos tumores, particularmente en los mismos tejidos que el original. ¿tumor? En otras palabras, también necesitamos enfocar y neutralizar específicamente los esfuerzos del tumor para cooptar el microentorno tisular circundante (23, 24) y la inmunidad antitumoral. Ahora apreciamos mejor este imperativo (25). Para citar a los autores de una revisión reciente (26), “la inhibición de la inflamación crónica en el microambiente tumoral se debe aplicar junto con las inmunoterapias de melanoma para aumentar su eficacia “. Tal enfoque requerirá enfoques cada vez más personalizados ya que los microambientes tumorales tienden a ser heterogéneos, y varían de una persona a otra y de un tejido a otro (27, 28).

Bibliografía
1. http://www.biomedcentral.com/con…
2. http: //www.dewaarheidovervaccina…
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
4. Krone, B., y col. “Impacto de las vacunas y las enfermedades infecciosas en el riesgo de melanoma: evaluación de un estudio de casos y controles EORTC”. European Journal of Cancer 39.16 (2003): 2372-2378.
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
10. http://onlinelibrary.wiley.com/d…
11. http://aje.oxfordjournals.org/co…
12. http://www.sjweh.fi/show_abstrac…
13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
14. Grange, JM y JL Stanford. “Vacunación BCG y cáncer”. Tubercle 71.1 (19titivity. 90): 61-64.
15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
16. http://www.nature.com/jid/journa…
17. http://www.madskamper.dk/upl/web…
18. Mastrangelo, G., et al. “¿La vacuna contra la fiebre amarilla 17D ​​protege contra el melanoma?” Vacuna 27.4 (2009): 588-591.
19. http://ac.els-cdn.com/S009286740…
20. Paget, Stephen. “La distribución de crecimientos secundarios en el cáncer de mama”. The Lancet 133.3421 (1889): 571-573.
21. Fidler, Isaiah J. “La patogénesis de la metástasis del cáncer: la hipótesis de la ‘semilla y el suelo’ revisitada”. Nature Reviews Cancer 3.6 (2003): 453 – 458.
22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
23. http://www.hindawi.com/journals/…
24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
25. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm…
27. http: //clincancerres.aacrjournal…
28. http://ac.els-cdn.com/S092544391…

Gracias por el A2A, Anónimo.