¿Cuál sería su expectativa del repetoire de anticuerpos de un adulto fisiológicamente normal? ¿Esperaría que él / ella tenga autoanticuerpos? ¿Y esperaría que la persona tenga anticuerpos contra las mutaciones relacionadas con el cáncer en su suero?

• ¿Los adultos fisiológicamente normales tienen autoanticuerpos? Un sí categórico con la advertencia de que el repertorio de anticuerpos humanos se prueba con mayor frecuencia mediante el examen de los anticuerpos presentes en el suero derivado de la sangre circulante. La advertencia de presencia en el suero no se puede extrapolar al resto del cuerpo ni se puede extrapolar.
• Los no especialistas con frecuencia pasan por alto / malinterpretan / confunden dos cuestiones sobre los autoanticuerpos
• Uno, autoanticuerpo ≠ autoinmunidad.
• Dos, autoanticuerpos autoanticuerpos circulantes en el tejido diana.
• Los anticuerpos naturales son aquellos detectados en circulación en ausencia de inmunizaciones conocidas / manifiestas.
• Los llamados anticuerpos naturales que circulan en nuestro cuerpo incluyen aquellos que se unen a epítopos antigénicos expresados ​​por nuestro propio cuerpo (1, ver la figura a continuación), es decir, autoanticuerpos.
• Los antígenos que se unen a anticuerpos naturales incluyen productos expresados ​​de forma constitutiva, así como glucosilación alterada (adición de variedad de moléculas de azúcar) u oxidación (reacción química que produce versiones de óxido de moléculas).

• ¿Qué cantidad de anticuerpo natural es autoanticuerpo? Las estimaciones sugieren ~ 20%.
• Es probable que se subestime ya que los componentes normales del suero como proteínas, glicoproteínas, glicolípidos y fosfolípidos ya están unidos a autoanticuerpos, enmascarando sus sitios de unión a antígeno y dejándolos sin detectar a menos que se usen métodos específicos para disociar el anticuerpo de su antígeno unido naturalmente, algo que rara vez se hace .
• La mayoría de los autoanticuerpos son IgM, es decir, línea germinal y no conmutada por clase a IgG (1, 2; ver la figura a continuación).
• Como tales, son de baja afinidad, es decir, se unen débilmente a sus dianas antigénicas.
• También son altamente reactivos cruzados, es decir, se unen a epítopos (bits de antígeno) que tienen diferentes antígenos en común.
• También pueden ser polirreactivos, es decir, se unen a moléculas estructuralmente diferentes que aparentemente carecen de epítopos comunes.

Posible función de los autoanticuerpos

• En 1965, Pierre Grabar propuso que los autoanticuerpos naturales pueden estar implicados en la homeostasis tisular normal mediante la eliminación activa del tejido y los restos celulares que forman parte de la fisiología normal (3, 4, 5).
• Los modelos teóricos sobre el (los) punto (s) de inflexión (es) que convierten al autoanticuerpo (en gran medida benigno) en autoinmunidad (estado de enfermedad) han ignorado en gran medida la idea de Grabar de que los autoanticuerpos podrían estar involucrados en el mantenimiento de la fisiología normal .
• En la mayoría de las enfermedades autoinmunes, los tejidos y los desechos celulares se acumulan lo que sugiere un deterioro / mal funcionamiento / abrumado / inadecuado de los tejidos y los procesos de eliminación de desechos celulares.
• Dos consecuencias sobre la autoinmunidad se derivan de esta observación,
• En primer lugar, es probable que implique una capacidad limitada para controlar el desgaste normal del tejido.
• Dos, tal capacidad de aclaramiento alterada a su vez resulta en una inflamación anormal.
• La eliminación de los restos de tejidos y células como parte y paquete de la fisiología normal puede ser un atributo fundamental de los autoanticuerpos naturales .
• La hipótesis ‘ Homúnculo inmunológico ‘ de Irun Cohen (6) ofrece una explicación algo superpuesta para la presencia de autoanticuerpos en personas sanas. Sin embargo, su ámbito permanece dentro del dominio de la inmunovigilancia, es decir, buscar y eliminar mitades patogénicas, ya sea que provengan de las propias células del cuerpo o de fuera, y no procesos fisiológicos normales de tejido homeostático, una distinción fina pero crítica.
• Como dice Stratis Avrameas , en lugar de encarnar el ” horror autotóxico ” de Paul Ehrlich , los autoanticuerpos naturales representan ” gnothi seauton ” o conocerse a sí mismo, es decir, aprender y lidiar de forma segura con los inevitables productos de descomposición de la fisiología normal (1).
• Siguiendo esta lógica, el repertorio y la especificidad del autoanticuerpo natural son notablemente estables dentro y entre las especies (1, 7, 8, 9).
• Esa fina pero crítica distinción? Supongo que vuelve obsoleta la definición original de inmunosurveillance, para encuestar y borrar self ‘alterado’. Cuando el self alterado es inevitable en la fisiología normal, la función inmune conlleva el aprendizaje de por vida sobre todo tipo de alteraciones fisiológicas (crecimiento, pubertad, embarazo, envejecimiento como ejemplos) y el tratamiento adecuado de ellas. Aquí, de manera adecuada, significa sin inflamación manifiesta o con una inflamación limitada e independiente que no altera / impide el funcionamiento normal del tejido y del cuerpo. En este marco conceptual, los autoanticuerpos no solo son normales sino también necesarios, y su diferencia entre la salud y la enfermedad no implica presencia versus ausencia sino contexto y resultado. Probablemente también diferencias en títulos, especificidades e isotipos.
• ¿Alguna evidencia explícita de que los autoanticuerpos son parte de la fisiología normal? Más cercana es su presencia abundante en recién nacidos (9, 10, 11, 12, 13) e incluso sangre de cordón humano (14, 15).

Anticuerpos naturales contra el cáncer
¿Están presentes en personas sanas? ¿Los patrones (especificidades y títulos) de los autoanticuerpos son similares entre las enfermedades autoinmunes y el cáncer? ¿Están presentes en circulación o en tejidos específicos o ambos o cualquiera? ¿Podría su presencia ser indicativa / diagnóstica de cáncer? Dependiendo de las respuestas, se producen al menos dos implicaciones,

• Uno, mecanicista, como posibles vías comunes para la autoinmunidad y el cáncer, incluso si los resultados inmunológicos son completamente opuestos, como excesivo versus insuficiente.
• Dos, prácticos, como en las firmas de autoanticuerpos circulantes específicos podrían usarse para el diagnóstico del cáncer, especialmente el diagnóstico temprano y / o para el pronóstico, y ciertos clones de anticuerpos antitumorales podrían incluso ser útiles en la terapia del cáncer.

¿Las personas sanas tienen anticuerpos antitumorales? Sí (16; vea la figura a continuación).

• Cuando se cribaron células de carcinoma de vejiga RT4 cultivadas, los sueros de unos pocos de los 144 voluntarios sanos tenían anticuerpos que podían unirse específicamente a antígenos de carcinoma de vejiga (17).
• Cuando se examinaron frente a células de astrocitoma cultivadas, los sueros de unos 200 voluntarios varones sanos de entre 18 y 60 años de edad tenían anticuerpos que podían unir específicamente antígenos de astrocitoma (18).
• El antígeno Thomson-Friedenreich (T-Ag) es un antígeno carbohidrato expresado en membranas celulares normales pero a niveles mucho más altos en ciertas células malignas (19).
• Los sueros de personas sanas tenían anticuerpos naturales anti-T-ag (20).
• Los títulos de anticuerpos anti-T-ag fueron más altos en pacientes sanos frente a pacientes con cáncer de ovario o endometrio (21).
• Los anticuerpos monoclonales que se unen a tumores derivados de anticuerpos naturales utilizan predominantemente la cadena lambda-liviana (> 90%) en comparación con solo ~ 40% de la cadena lambda-liviana por el repertorio normal de células B no estimuladas (22; véase la figura a continuación), sugiriendo que surgen de procesos específicos y no aleatorios / estocásticos.
• La mayoría de los anticuerpos citotóxicos antitumorales naturales encontrados hasta el momento son IgM y se unen a epítopos de hidratos de carbono (16).

Neuroblastoma

• Los humanos sanos tienen anticuerpos IgM circulantes que se unen a una proteína de la superficie celular específica del neuroblastoma (23, 24).
• Estos anticuerpos IgM naturales son citotóxicos in vitro para las células de neuroblastoma (25).

Algunos ejemplos de anticuerpos antitumorales naturales y sus funciones efectoras

• SAM-6 es un mAb humano (anticuerpo monoclonal) derivado de un anticuerpo originalmente aislado de un paciente con cáncer gástrico (26).
• Parece que SAM-6 solo se une al tejido maligno (27), específicamente a una isoforma específica de tumor de GRP78, el epítopo de un carbohidrato unido a O (28).
• Cuando SAM-6 se une a las células cancerosas in vitro, mueren después de la acumulación de lípidos intracelulares (26).
• PAM-1 es un mAb IgM codificado en la línea germinal humana (29).
• Se une a una glicoproteína de membrana de 130 kDa expresada por todos los cánceres epiteliales de todo tipo y origen pero no en tejidos sanos (31, 31).
• La unión de PAM-1 a las células induce la apoptosis tanto in vitro como in vivo (32).

En el análisis final, es seguro concluir que

• Los autoanticuerpos son parte de la fisiología normal e incluyen especificidades antitumorales.
• El repertorio de autoanticuerpos de salud, autoinmunidad y superposición de cáncer (33, 34; véase la figura a continuación, también compara los objetivos de autoanticuerpos enumerados en esta figura con los de la primera figura para superposiciones obvias como ADN, colágeno, fosfolípidos).
• El contexto, el resultado, los títulos, las especificidades y los isotipos son algunas de las diferencias clave obviamente probables entre estos estados fisiológicos.

Bibliografía

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