Los informes de los medios informativos sugieren que a John McCain se le ha diagnosticado Glioblastoma – Wikipedia (GBM), un cáncer relativamente raro pero bastante mortal que se estima afecta a ~ 200,000 personas en los EE. UU. Cada año. Esta respuesta se centra en las inmunoterapias de células CAR-T anti-GBM, la mayoría de las cuales se encuentran en etapas experimentales tempranas con al menos un informe de remisión completa. Esto es notable teniendo en cuenta la mediana de supervivencia después de que el diagnóstico primario de MBG generalmente es de ~ 15 meses (1).
Sin duda, los mejores especialistas en inmunoterapia de GBM probablemente consulten sobre el caso de McCain. CAR-T, un enfoque que no había madurado en 2008 en la medida en que lo ha hecho en 2017, es ciertamente lo suficientemente avanzado como para intentarlo. Sin embargo, en este momento, no hay garantía de que cause remisión y / o curación. 2008 porque fue cuando Ted Kennedy fue diagnosticado con el mismo / similar cáncer, muriendo unos 15 meses después.
¿Qué es CAR-T?
El enfoque CAR-T es una inmunoterapia de células T que se está estudiando intensamente también contra GBM. En esta terapia, las células T, generalmente la mayoría de las células T citotóxicas CD8 – Wikipedia, aisladas de la propia sangre del paciente, se modifican genéticamente para expresar una molécula derivada de anticuerpos en su superficie celular. En su iteración más simple, esta molécula diseñada típicamente consiste en un fragmento variable de una sola cadena de anticuerpo (scFv) fusionado a las porciones transmembrana y citoplásmica (señalización) de una molécula específica de la célula T llamada CD3. De ahí el nombre de CAR-T o receptor quimérico de antígenos quiméricos . Dicha molécula de CAR genéticamente modificada normalmente se une específicamente a una molécula de superficie celular expresada por el tumor. Tal unión específica a su vez activa las células CAR-T modificadas genéticamente, algunas de las cuales parecen tener éxito en matar células tumorales.
Los primeros intentos de probar CAR-T para GBM, especialmente recurrentes, se consideraron una causa perdida por una razón en gran parte técnica. GBM normalmente crece de forma bastante agresiva mientras saca las propias células T del paciente, cultivándolas in vitro para expandirlas y estimularlas en múltiples rondas de cultivos para finalmente producir un producto terapéutico personalizado que típicamente se usa para tomar de 3 a 4 meses. Enfoques más recientes han reducido este proceso a una cuestión de <2 semanas, haciendo que este enfoque sea mucho más realista y factible (2). Es importante advertir que los enfoques de estimulación para agilizar el proceso también podrían aumentar el alcance de las respuestas inmunes inespecíficas, es decir, el daño colateral.
TSA (antígeno específico de tumor) versus TAA (antígeno asociado a tumor) como objetivos de inmunoterapia de cáncer para GBM
¿Fumar causa cáncer de cerebro?
¿Las conmociones cerebrales aumentan el riesgo de apoplejía o cáncer cerebral?
La pregunta clave en esta etapa es, entonces, ¿cuál debería ser la porción de anticuerpos de un objetivo CAR anti-GBM? ¿GBM expresa moléculas de superficie celular únicas que podrían servir como objetivos específicos para las células CAR-T? Una molécula diana ideal sería expresada únicamente por el tumor, es decir, TSA (antígeno específico del tumor) .
El problema es que se han identificado muy pocas TSA validadas hasta el momento para los tumores en general, y hasta la fecha no se ha informado de ninguno para GBM. Por el contrario, al menos un estudio sugiere que GBM parece tener una baja carga mutacional y pocos neoantígenos (TSA) (3). Si la falta de TSA de hecho resulta ser un sello distintivo de los GBM, las inmunoterapias exitosas, especialmente las CAR-Ts, serán más difíciles de realizar.
La elección cae entonces en la siguiente mejor opción, moléculas diana (antígenos) sobreexpresadas por tumores, es decir, TAA (antígenos asociados a tumores) . La inmunoterapia CAR-T anti-GBM actual se basa, por lo tanto, en el objetivo de TAA. Dado que los TAA son expresados también por células de tejido normal, aunque con niveles mucho más bajos, un mayor riesgo de daño colateral en forma de efectos “en el blanco del tumor” es un problema importante con el uso de objetivos TAA en inmunoterapias de cáncer tales como CAR-Ts.
¿Es CAR-T factible contra GBM? Los objetivos TAA están siendo probados en CAR-Ts anti-GBM
Receptor de IL-13 alfa 2 (IL-13Ra2)
Uno de los primeros enfoques CAR-T anti-GBM aprovechó la observación de que muchos, aunque no todos, GBM sobreexpresan IL-13Ra2 (receptor de interleucina-13 – Wikipedia) (4), un receptor de alta afinidad para la citoquina Interleucina 13 – Wikipedia (IL-13). Dicha sobreexpresión se correlaciona con un mal pronóstico (5, 6).
IL-13Ra2 tampoco es un objetivo ideal, ya que está altamente expresado por el tejido testicular normal (7), es decir, un alto riesgo de efectos ” en el blanco del tumor” en los hombres.
Sin embargo, un pequeño estudio piloto CAR-T anti-GBM (8) publicó el primer estudio piloto de células CAR-T intracraneal intracraneal de IL-13Ra2 de 3 pacientes con GBM (2) mostró
- Efectos secundarios manejables.
- Respuestas inmunes cuantificables contra su tumor (en 2 de 3).
- Expresión tumoral reducida de IL-13Ra2.
Estos tres pacientes sobrevivieron> 8 a> 13 meses después de la recaída, es decir, apreciablemente más largos que la mayoría de los pacientes GBM con enfermedad recurrente.
El seguimiento a más largo plazo de uno de estos 3 pacientes proporcionó un resultado notable de prueba de concepto (9). Cincuenta años de edad en el momento del estudio original, GBM de este paciente había demostrado resistencia a la cirugía (resección), radiación y un medicamento de quimioterapia, temozolomida. Dado que este paciente también desarrolló lesiones adicionales en la médula espinal, los investigadores decidieron infundir intra-cranealmente las CAR-Ts IL-13Ra2 no solo en uno sino en dos lugares.
No solo regresaron los tumores intracraneal y espinal, de manera importante, sin efectos secundarios graves, sino que se informó que el paciente estaba vivo tan recientemente como febrero de 2017 (10), presumiblemente varios años después de su diagnóstico primario. Incluso con el estándar de atención más avanzado, el pronóstico de GBM generalmente sigue siendo bastante sombrío, por lo que un resultado como el de un solo paciente se consideró lo suficientemente valioso como para ser publicado en una revista médica de alto nivel.
Variante III del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFRvIII)
Otra molécula de la superficie celular, la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico – Wikipedia (EGFR) es una forma mutada de EGFR que con frecuencia se encuentra regulada positivamente en ~ 25 a 35% de los pacientes con GBM (11). Los pacientes GBM con tumores EGFRvIII-positivos también tienden a tener la supervivencia más corta (12).
Muchos datos de estudios de modelos de ratones sugieren que EGFRvIII sería un objetivo efectivo de CAR-T. El problema es que tales modelos preclínicos son notoriamente pobres en la predicción de los resultados humanos. Sin embargo, varios estudios piloto están en curso (13, 14, 15, 16), tanto en los EE. UU. (NCI, UPenn, Duke) como en China (Hospital Sanbo de Beijing), para evaluar primero la seguridad (¿cuál es un número seguro de Células EGFRvIII CAR-T para infundir, cómo) y luego eficacia. Estos ensayos están en curso y aún no se han publicado resultados en este momento (agosto de 2017, ver el siguiente relato de 17).
Un estudio publicado (18) sobre 10 pacientes con GBM recurrente demostró que EGFRvIII CAR-T era factible y seguro, pero sin un beneficio clínico apreciable, algo que los autores atribuyen a una tendencia reconocida a un entorno tumoral GBM inhibidor de la respuesta inmune fuerte. Concluyen que EGFRvIII CAR-T funcionaría mejor combinado con inhibidores del punto de control inmune.
Her2 / ErbB2 / Neu
Her2 es un TAA bien conocido, que comúnmente se sobreexpresa en los cánceres de mama. También sobreexpresado en algunos GBM se convirtió en una opción lógica de blanco para CAR-Ts anti-GBM, así como en al menos dos estudios piloto en curso (19, 20, ver tabla a continuación de 17) aunque aún no se han publicado resultados.
Bibliografía
1. Ostrom, Quinn T., y col. “La epidemiología del glioma en adultos: una revisión del” estado de la ciencia “. Neurooncología 16.7 (2014): 896-913. https://www.researchgate.net/pro…
2. Brown, Christine E., y col. “Bioactividad y seguridad de las células T CD8 + del receptor del antígeno quimérico redirigido IL13Rα2 en pacientes con glioblastoma recurrente”. Clinical Cancer Research 21.18 (2015): 4062-4072. http: //clincancerres.aacrjournal…
3. Garg, Abhishek D., y col. “La eficacia preclínica de la monoterapia con punto de control inmune no recapitula las predicciones clínicas correspondientes basadas en biomarcadores en el glioblastoma”. Oncoinmunología 6.4 (2017): e1295903. https://www.researchgate.net/pro…
4. Debinski, Waldemar, y col. “El receptor para la interleucina 13 es un marcador y un blanco terapéutico para los gliomas humanos de alto grado”. Clinical Cancer Research 5.5 (1999): 985-990. https: //pdfs.semanticscholar.org…
5. Brown, Christine E., et al. “Glioma IL13Rα2 se asocia con la expresión del gen de la firma mesenquimal y el pronóstico del paciente pobre”. PLoS One 8.10 (2013): e77769. http://journals.plos.org/plosone…
6. Thaci, Bart, et al. “Importancia de la terapia con glioblastoma dirigida al receptor 2 de interleuquina-13”. Neurooncología 16.10 (2014): 1304-1312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
7. Rodriguez, Analiz, Christine Brown y Behnam Badie. “Tratamiento con células T del receptor de antígenos quiméricos (CAR) para el glioblastoma”. Translational Research (2017).
8. Células T genéticamente modificadas en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente o refractario
9. Brown, Christine E., y col. “Regresión de glioblastoma después de la terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos”. New England Journal of Medicine 375.26 (2016): 2561-2569. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1…
10. Samson, Kurt. “La inmunoterapia dirigida trata el glioblastoma recurrente del paciente”. Neurology Today 17.3 (2017): 1-10.
11. Aldape, Kenneth D., y col. “Detección inmunohistoquímica de EGFRvIII en astrocitomas de alto grado de malignidad y evaluación de la importancia pronóstica”. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 63.7 (2004): 700-707. https://oup.silverchair-cdn.com/…
12. Tini, Paolo, et al. “El análisis combinado de expresión de proteína EGFR refina el valor pronóstico del estado de metilación del promotor MGMT en el glioblastoma”. Neurología clínica y neurocirugía 149 (2016): 15-21.
13. Inmunoterapia con receptor de células T CAR dirigida a EGFRvIII para pacientes con gliomas malignos que expresan EGFRvIII
14. Células T autólogas redirigidas a EGFRVIII-con un receptor de antígeno quimérico en pacientes con EGFRVIII + glioblastoma
15. Estudio piloto de células T autotransportadas anti-EGFRvIII en glioblastoma multiforme recidivante
16. Celdas EGFRvIII CAR T para GBM recién diagnosticadas
17. MAO, GEORGE, PRAKASH SAMPATH y SADHAK SENGUPTA. “Actualizaciones sobre la inmunoterapia con glioblastoma mediado por el receptor de antígeno quimérico”. Revista médica de Rhode Island (2013) 100.6 (2017): 39. http://www.rimed.org/rimedicaljo…
18. O’Rourke, Donald M., et al. “Una sola dosis de células CAR T con EGFRvIII infundidas periféricamente media la pérdida de antígenos e induce resistencia adaptativa en pacientes con glioblastoma recurrente”. Science Translational Medicine 9.399 (2017): eaaa0984.
19. Células T que expresan receptores de antígenos quiméricos específicos de HER2 (CAR) para pacientes con glioblastoma
20. Linfocitos T citotóxicos específicos de CMV que expresan RAC dirigida a HER2 en pacientes con GBM
Gracias por el R2A, Ken Yup.
