¿Por qué de hecho? Aunque todavía no hay una respuesta clara, el catálogo actual de éxito de CAR-T podría ayudar a explicar por qué no es muy efectivo contra los tumores sólidos.
- En humanos, CAR-T, es decir, células T portadoras de receptores de antígenos quiméricos, se han mostrado eficaces contra tumores de células B CD19 +.
- La interacción directa con las células B es parte del mandato evolutivo de las células T CD4. Las células B dependen de la ayuda de las células T CD4, es decir, instrucciones específicas y precisas de las células T CD4 que las guían en la realización de sus funciones efectoras. Por lo tanto, la efectividad de las células CAR-T frente a los tumores de células B es similar a las capacidades de interacción de las células T CD4 conservadas evolutivamente, a pesar de la expresión del anticuerpo anti-CD19 unido a la membrana de la célula T (1, modelo de ratón).
- Las células OTOH, CAR-T CD4 no necesariamente interactúan directamente con otros tipos de células por rutina. A priori , los CAR-T CD4 probablemente no expresan moléculas que permitan interacciones con células no B tales como tumores sólidos.
- Las interacciones CAR-T CD4s con células no B tales como tumores sólidos pueden requerir tipos de células intermediarias tales como APCs (células presentadoras de antígeno) que entregan instrucciones precisas para activar genes específicos y expresar moléculas específicas necesarias para que CAR-T CD4 se estable. y entablar efectivamente células no B
- En ausencia de tal mediación, las interacciones CAR-T CD4-tumor sólido pueden permanecer transitorias y, por lo tanto, no efectivas , incluso cuando esos CAR-Ts expresan un anticuerpo anti-tumoral unido a la membrana. Dichos CAR-T CD4s antitumorales inefectivos también pueden producir CD8 CAR-T tumorales ineficaces.
- En el caso de tumores sólidos, la barrera física es otro obstáculo. CAR-Ts podría no expresar de forma estable las metaloproteasas necesarias y específicas y otras enzimas que descomponen la matriz extracelular única de un tumor particular. En otras palabras, si no se dota artificialmente de dicha capacidad, los CAR-Ts podrían no llegar a formar parte del tejido tumoral sólido (2, modelo de estudio con ratones). Una consideración que es superflua para los CAR-Ts que actúan contra los tumores de células B.
Bibliografía
- Long, Adrienne H., et al. “La coestimulación 4-1BB mejora el agotamiento de las células T inducido por la señalización tónica de los receptores de antígenos quiméricos”. Medicina de la naturaleza (2015).
- Caruana, Ignazio, et al. “La heparanasa promueve la infiltración tumoral y la actividad antitumoral de los linfocitos T redirigidos por CAR”. Nature medicine 21.5 (2015): 524-529.
