¿Cuáles serán los temas / asuntos más importantes en la investigación y el tratamiento del glioblastoma en los próximos años?

El glioblastoma es un tumor maligno primario altamente agresivo con una tasa de supervivencia <5% a 5 años. El tratamiento estándar es la cirugía para extirpar la mayor cantidad de tumor posible (resección quirúrgica) seguida de radiación y temozolomida, un agente de metilación del ADN. Las opciones son extremadamente limitadas para los tumores recurrentes.

Esta respuesta destaca las inmunoterapias para el glioblastoma. No sé cuál es el más grande, pero actualmente cuatro enfoques principales de investigación dominan la inmunoterapia con glioblastoma y probablemente lo haga en el futuro cercano.

• Vacunas contra las proteínas de choque térmico
• Inmunoterapia con péptidos
• Vacunas de células dendríticas (DC)
• Virus oncolíticos

Vacunas contra las proteínas de choque térmico

• Basado en la novela de Pramod K. Srivastava que encontró que las proteínas de choque térmico impulsan las respuestas inmunes específicas del tumor (1).
• Las proteínas de choque térmico funcionan como chaperonas para las proteínas, lo que ayuda a su plegamiento y secreción adecuados.
• Las proteínas de choque térmico también son inmunogénicas, capaces de generar respuestas inmunes contra su carga.
• Entre las proteínas expresadas por tumores están las proteínas específicas de tumores. Por lo tanto, las proteínas de choque térmico purificadas a partir de células tumorales se asociarían con antígenos específicos de tumor.
• La proteína de choque térmico más comúnmente utilizada en las vacunas de glioblastoma es HSP 96, una proteína de 96 kilodalton.
• Los más prolíficos en este campo son Andrew T. Parsa, sus colegas y colaboradores.
• Un ensayo de Fase I (2) con la vacuna de glioblastoma HSP-96 (HSPPC-96; Prophage) demostró que dirigía la inmunidad anti-glioblastoma en 11/12 pacientes. Las biopsias tumorales mostraron infiltración de células T y NK.
• Un ensayo de Fase II (3) con 41 pacientes reforzó los resultados de la Fase I con hallazgos similares.
• Otro HSP, HSP47, podría ser otro objetivo de glioblastoma por dos razones (4).
• Expresado en niveles elevados en glioblastoma pero no en tejido normal.
• Los pacientes con respuesta de células T citotóxicas anti-HSP47 tuvieron una mejor supervivencia global y libre de progresión.

Inconvenientes de las vacunas de proteínas de choque térmico (5)

• Cirugía necesaria. Este es un enfoque Rx individualizado. Necesita la mayor cantidad de tumor posible ya que el tumor de cada paciente es la fuente de su vacuna, HSPPC-96.
• La cirugía es necesaria significa que solo un pequeño subconjunto de pacientes con glioblastoma recurrente son elegibles.
• Si la cirugía produce tejido tumoral insuficiente, es posible que no sea posible generar suficiente vacuna a partir de ella.
• Es necesario esperar al menos 1 mes después de la cirugía para comenzar la vacuna Rx, el tiempo que lleva fabricar la vacuna específica para el paciente.
• Los resultados de supervivencia actualmente no son mejores que con el estándar anti-glioblastoma Rx, es decir, lomustine o bevacizumab.
• Vacuna personalizada, es decir, costosa.

Esta tabla resume las vacunas de proteínas de choque térmico de glioblastoma (6).

Inmunoterapia con péptidos

• Los más prolíficos en este campo son John H. Sampson, sus colegas y colaboradores.
• El enfoque actual aprovecha la observación de que> 90% de los glioblastomas, y no el tejido cerebral normal, expresan el ARN de fosfoproteína 65 de citomegalovirus (pp65) (7, 8, 9, 10).
• En su último estudio (11), preacondicionaron pacientes con glioblastoma con células dendríticas autólogas maduras (CD) o toxoide tetánico / diftérico un día antes de la vacunación con DC autólogas pulsadas con citomegalovirus phosphoprotein 65 (pp65) RNA.
• Mejora de la supervivencia en pacientes preacondicionados con toxoide tetánico / diftérico.
• Las advertencias de este estudio fueron dobles
• No está claro por qué se comparó el preacondicionamiento del toxoide tetánico / diftérico con las DC no estimuladas.
• El documento estaba en revisión con Nature por> 1 año. Típicamente, estas revisiones tan largas sugieren que se necesitaron ajustes considerables para que los datos sean dignos de publicación, lo que significa que los datos originales del estudio fueron débiles y que los revisores exigieron más experimentos y / o controles adicionales.

Inconvenientes de la inmunoterapia con péptidos

• La mayoría de las vacunas de péptidos de glioblastoma están restringidas al haplotipo de MHC, HLA-A * 02 (12, 13). No funcionará con pacientes con glioblastoma con otros haplotipos de MHC.
• Es necesario identificar los péptidos de glioblastoma presentados por otros haplotipos de MHC prevalentes.
• Si y cuando el tumor recurre, es necesario utilizar un abordaje Rx diferente. Por ejemplo, los enfoques anteriores se dirigieron a EGFRvIII (Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico), altamente expresado en glioblastoma, es decir, un antígeno cuasi-tumor-específico. Después de esta inmunoterapia, el 82% de los pacientes con recidiva perdió la expresión de EGFRvIII (14). Implica dos cosas
• La vacuna peptídica se dirigió con éxito a las células tumorales EGFRvIII +.
• La vacuna peptídica condujo a la expansión selectiva de células tumorales EGFRvIII.
• Sugiere que este Rx tiene potencial para impulsar la expansión de los escapes del tumor.

• Inmunoterapia personalizada, es decir, costosa.

Vacunas de células dendríticas (DC)

• En contraste con las células de glioblastoma, que son pobres para inducir inmunidad (15), las CD son células presentadoras de antígenos necesarias para activar completamente las células T CD4 y CD8.
• Las DC mostraron ser excelentes en la presentación de antígenos derivados de glioblastoma a las células T, activando las células T citotóxicas anti-glioblastoma e induciendo la muerte celular tumoral (16, 17).
• Al igual que las vacunas de proteínas de choque térmico y la inmunoterapia con péptidos, esta también es una medicina personalizada.
• Purifique las CD del paciente de la sangre circulante, cultívelas durante el cual se pulsan / cargan con lisados ​​o péptidos tumorales y luego se vuelven a inyectar en el paciente.
• Las vacunas de DC se encuentran entre las inmunoterapias de investigación de glioblastoma más frecuentes en desarrollo (18, 19).
• Años de ajustes posteriores, un ensayo de Fase I reveló qué es crítico para que las vacunas de DC generen una fuerte inmunidad anti-glioblastoma, es decir, lisados ​​tumorales. Pacientes comparados (n = 28) tratados con DC autólogas pulsadas con lisados ​​tumorales autólogos a aquellos pulsados ​​con péptidos antigénicos glioblastoma sintéticos (n = 6). El primero condujo una inmunidad antitumoral más fuerte (20). Esto encajaría con las predicciones inmunológicas ya que los lisados ​​tumorales contendrían dianas potenciales adicionales de una fuerte inmunidad anti-glioblastoma, concretamente como antígenos aún no identificados, es decir, una respuesta polivalente a diferencia de los péptidos definidos.
• Otra línea de investigación con vacunas de DC. ¿Cuáles son los biomarcadores que corresponden a la inmunidad anti-glioblastoma efectiva? Phospho-STAT (21)? CTLA-4 (22)?

Inconvenientes comunes de las vacunas HSP, péptidas y DC

• Se necesita expresión MHC clase I del tumor.
• 30 a 60% de la población de glioblastoma que se observa MHC clase I- (23), es decir, potencial de que gran parte del tumor no sea el objetivo de dicha inmunoterapia.
• Dirigirse a un único antígeno puede conducir a la fuga del tumor, por lo que pueden ser necesarios objetivos múltiples, incluso enfoques múltiples (18).

Virus oncolíticos

• Un virus oncolítico es capaz de replicarse (24, 25).
• Diseñado para dirigirse selectivamente y replicarse en las células tumorales. ¿Cómo (26)?
• Mutaciones o deleciones estratégicas en el genoma viral que aumentan su capacidad de replicarse dentro de las células tumorales mientras que inhiben la misma en las células normales.
• Ingeniero de virus para expresar el receptor específico del tumor-antígeno, aprovechando los antígenos específicos del tumor expresados ​​en la superficie de la célula tumoral.
• Ingeniero de virus para expresar genes virales bajo el control de promotores que solo serán funcionales dentro de las células tumorales.
• Causa la muerte de las células tumorales, ya sea directa o indirectamente al hacer que la célula tumoral infectada por el virus sea un objetivo de respuestas mediadas por células inmunes.

Inconvenientes de los virus oncolíticos

• Una vez que el virus se administra al tumor, generalmente inyectándolo directamente en él, la respuesta inmune del huésped se activa para inactivarlo rápidamente antes de que pueda desencadenar una muerte celular tumoral suficiente.
• Para que el virus haga que el tumor sea un objetivo excelente de la subsiguiente inmunidad antivirus, necesita diseminarse uniformemente por todo el tumor. Sin embargo, el tumor no es simplemente una bolsa homogénea de células. Tiene un microambiente complicado que consiste en áreas de menor tensión de oxígeno (hipoxia) y matriz extracelular única, que actúan como barreras que limitan la diseminación del virus dentro del tumor.
• Los modelos preclínicos utilizados hasta ahora han sido pobres en la predicción de lo que sucedería en humanos. ¿Por qué? Ellos injertaron glioblastoma humano en ratones que carecían de células T CD4 (inmunodeficientes). Dado que tales modelos carecen de uno de los brazos más importantes de la función inmune, no podrían recapitular el escenario probable en pacientes humanos.
• ¿Qué virus usar? Respuesta no tan fácil (27). Necesita ser validado primero en modelos preclínicos, pero se presentan varios problemas
• Efectos de virus específicos de la especie. El virus puede no tener el mismo efecto en humanos que en el mouse.
• HSV, Adeno, Polio son atenuados (débiles) en ratones pero potentes en humanos.
• Los virus OTOH, Sindbis, pseudorabia y estomatitis vesicular son patógenos en ratones y no se sabe que infecten a humanos. Cuando dichos virus se trasladan a ensayos clínicos después de haber sido diseñados para la actividad anti-glioblastoma en ratones, crean nuevos problemas de seguridad.

El virus del herpes simple (HSV, por sus siglas en inglés) ha progresado más como un virus oncolítico anti-glioblastoma Rx. Las siguientes figuras (25, 26) resumen el qué y cómo del VHS oncolítico anti-glioblastoma y otros virus.



Bibliografía

1. Srivastava, Pramod K. “Purificación de complejos proteína-péptido de choque térmico para su uso en la vacunación contra cánceres y patógenos intracelulares”. Methods 12.2 (1997): 165-171.
2. Crane, Courtney A., y col. “Inmunidad individual específica del paciente contra el glioma de alto grado después de la vacunación con péptidos derivados de tumores autólogos unidos a la proteína chaperona de 96 KD”. Clinical Cancer Research 19.1 (2013): 205-214. Inmunidad individual específica del paciente contra el glioma de alto grado después de la vacunación con péptidos autólogos derivados del tumor unidos a la proteína de la chaperona de 96 KD
3. Bloch, Orin, y col. “Vacunación contra el péptido de proteína de choque térmico 96 para el glioblastoma recurrente: una fase II, ensayo de brazo único”. Neurooncología 16.2 (2014): 274-279. una fase II, prueba de brazo único
4. Wu, Zhe Bao, y col. “Las respuestas de CTL a HSP47 se asociaron con la supervivencia prolongada de pacientes con glioblastomas”. Neurology 82.14 (2014): 1261-1265.
5. Chamberlain, Marc C. “¿Hay un papel para la terapia basada en la vacuna en el glioblastoma recurrente?”. Neurooncología 16.5 (2014): 757. Página en oxfordjournals.org
6. Ver, Alfred P., et al. “Complejo proteína-péptido de choque térmico en el tratamiento del glioblastoma”. (2011): 721-731.
7. Cobbs, Charles S., y col. “Infección y expresión de citomegalovirus humano en el glioma maligno humano”. Cancer research 62.12 (2002): 3347-3350. Infección y expresión del citomegalovirus humano en el glioma maligno humano
8. Mitchell, Duane A., et al. “Detección sensible de citomegalovirus humano en tumores y sangre periférica de pacientes diagnosticados con glioblastoma”. Neurooncología 10.1 (2008): 10-18. Detección sensible de citomegalovirus humano en tumores y sangre periférica de pacientes diagnosticados con glioblastoma
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11. Mitchell, Duane A., et al. “El toxoide tetánico y el CCL3 mejoran las vacunas de células dendríticas en ratones y pacientes con glioblastoma”. Nature 519.7543 (2015): 366-369. Página en nature.com
12. Phuphanich, Surasak, y col. “Fase I de prueba de una vacuna de células dendríticas de pulso multi-epítopo para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado”. Inmunología del Cáncer, Inmunoterapia 62.1 (2013): 125-135. Ensayo de fase I de una vacuna de células dendríticas pulsadas con múltiples epítopos para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado
13. Neidert, Marian Christoph, y otros “Ligandos HLA de clase I naturales del glioblastoma: ampliar las opciones de inmunoterapia”. Journal of neuro-oncology 111.3 (2013): 285-294.
14. Sampson, John H., y col. “Escape inmunológico después de la supervivencia libre de progresión prolongada con la vacuna del péptido variante del receptor del factor de crecimiento epidérmico III en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado”. Journal of Clinical Oncology 28.31 (2010): 4722-4729. Escape inmunológico después de la supervivencia libre de progresión prolongada con la vacunación con péptido variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado
15. Ishikawa, Eiichi, et al. “Ensayo clínico de vacuna tumoral fijada con formalina autóloga para pacientes con glioblastoma multiforme”. Cancer science 98.8 (2007): 1226-1233. Página en wiley.com
16. Cohn, Lillian y Lélia Delamarre. “Vacunas dirigidas a células dendríticas”. Frontiers in immunology 5 (2014). Vacunas dirigidas contra células dendríticas
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18. Oh, Taemin, et al. “Terapias con vacunas en el glioma maligno”. Informes actuales de neurología y neurociencia 15.1 (2015): 1-7.
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23. Yamanaka, Ryuya. “Enfoques inmunoterapéuticos basados ​​en células y péptidos para el glioma”. Tendencias en medicina molecular 14.5 (2008): 228-235.
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26. Dey, Mahua, et al. “Antiglioma oncolytic virotherapy: objetivo inalcanzable o una historia de éxito en la fabricación”. Future virology 8.7 (2013): 675-693. Antiglioma oncolytic virotherapy: objetivo inalcanzable o una historia de éxito en ciernes?
27. Wollmann, Guido, Koray Ozduman y Anthony N. van den Pol. “Terapia del virus oncolítico del glioblastoma multiforme: conceptos y candidatos”. Diario de Cáncer (Sudbury, Mass.) 18.1 (2012): 69. Terapia con Virus Oncolítico de Glioblastoma Multiforme – Conceptos y Candidatos