¿Por qué no hay un antiviral de amplio espectro para virus como antibióticos de amplio espectro?

Actualmente, ¿por qué hay pocas drogas antivirales de amplio espectro?

  • El diseño tradicional de desarrollo de fármacos antivirales se centró en un virus específico.
  • El objetivo era tratar de evitar que ocurriera una de las siguientes situaciones: inserción de virus, internalización, fusión, importación-exportación nuclear, replicación, síntesis de proteínas, liberación de células infectadas.
  • El proceso tradicional se ha descrito como ” un error -un fármaco ” (1) o como un proceso ” muchos por uno ” (2).
  • En este proceso, el objetivo era encontrar compuestos que pudieran bloquear un objetivo en particular en un virus en particular
    • Por ejemplo, compuestos que inhiben la proteasa de la Hepatitis C (HCV) y los inhibidores de la polimerasa (3).
    • En combinación, estas drogas podrían potencialmente curar el VHC crónico, pero como cualquiera que no viva bajo una roca lo sabe, esto tiene una etiqueta de precio estupenda.
    • Otros problemas como las interacciones entre medicamentos y la resistencia a los medicamentos solo surgen como problemas a lo largo del tiempo.
  • Recientemente, estas nociones de larga data están dando paso a enfoques antivirales de amplio espectro (1), algo que también se describe como el enfoque ” uno para muchos ” (2), es decir, la identificación de compuestos con propiedades antivirales de amplio espectro .
  • El amplio espectro se refiere a la capacidad de dirigirse a diferentes virus dentro de una misma familia o incluso de diferentes familias, al enfocarse en un enfoque particular de infección viral, por ejemplo, un método particular que algunos virus usan para fusionarse con una célula .
  • Este enfoque se centra en los factores celulares comunes y las vías que usan los diferentes virus .
    • Dado que tales rutas son probablemente omnipresentes , es decir, utilizadas también por la célula, la dificultad clave es desentrañar las que los virus necesitan para su replicación, pero que son redundantes para la célula.
    • Cuando la vía o el factor está bloqueado, el virus no se puede replicar pero la célula tiene alternativas a las que podría cambiar fácilmente.
    • De lo contrario, la toxicidad inducida por tales drogas superaría los beneficios potenciales.
    • Esta relación entre el beneficio y la toxicidad de un medicamento se denomina índice terapéutico .
    • En un escenario ideal, buscamos medicamentos que, en una concentración particular, sean 100% efectivos con un 0% de daño colateral, es decir, sin toxicidad.
    • El escenario ideal es raramente, si es que alguna vez, posible en la realidad.
    • En cualquier caso, la ecuación beneficio-toxicidad se matiza, dependiendo críticamente de la duración del tratamiento.
    • Si el tratamiento a corto plazo elimina el virus, una cierta cantidad de toxicidad puede incluso ser aceptable.
  • La figura a continuación (de 2) enumera algunas de las ventajas y desventajas de la capacidad antiviral de amplio espectro.

Medicamentos antivirales de amplio espectro existentes y prospectivos

  • Eficaz contra varios virus de ARN, la ribavirina (4) es un ejemplo de un antiviral de amplio espectro aprobado .
  • Aprobado para su uso contra el VSR (virus sincitial respiratorio) y el VHS (virus del herpes simple), la ribavirina no tiene un mecanismo de acción consensuado (AAM) probablemente porque tiene varios.
  • Arbidol / Umifenovir es un antiviral de amplio espectro para infecciones respiratorias. Utilizado en Rusia y China (5).
  • Los PERL s (liposomas dirigidos a ER polisutores) son un descubrimiento fortuito de actividad antiviral de amplio espectro. Una familia de moléculas, originalmente desarrolladas como portadores de fármacos antivirales, ellas mismas tuvieron una potente actividad antiviral de amplio espectro, activa contra el VIH, el VHB y el VHC (6).
  • La nitazoxanida fue identificada originalmente como un agente antiparasitario. Ahora se ha demostrado que inhibe una variedad de virus de ARN y ADN, incluidos VIH, VIF, dengue, VHB, VHC y JEV (7).
  • La siguiente figura (de 2) tiene algunos ejemplos de compuestos naturales con actividad antiviral de amplio espectro.
  • Se derivan de una variedad extremadamente diversa de fuentes, algas / bacterias / hongos / plantas / tiburones / esponjas.

  • Otra tabla recientemente publicada (de 1; ver más abajo) también enumera una variedad de antivirales prospectivos de amplio espectro.
  • Por lo tanto, la literatura recientemente revisada por pares sugiere que el campo converge en
    • La necesidad de desarrollar antivirales de amplio espectro .
    • Los enfoques necesarios para descubrir antivirales de amplio espectro relativamente seguros.
  • En los próximos años, es probable que los estudios experimentales disminuyan a estos candidatos.
  • Los que superan la prueba del índice terapéutico en estudios in vitro y en modelos animales experimentarán un mayor desarrollo.

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  1. Vigant, Frederic, Nuno C. Santos y Benhur Lee. “Antivirales de amplio espectro contra la fusión viral”. Nature Reviews Microbiology 13.7 (2015): 426-437.
  2. Martinez, JP, y col. “Descubrimiento de fármacos antivirales: drogas de amplio espectro de la naturaleza”. Informes de productos naturales 32.1 (2015): 29-48.
  3. Manns, Michael P. y Thomas von Hahn. “Nuevas terapias para la hepatitis C: ¿una pastilla sirve para todos?” Nature Reviews Drug Discovery 12.8 (2013): 595-610.
  4. Beaucourt, Stéphanie y Marco Vignuzzi. “Ribavirina: un fármaco activo contra muchos virus con múltiples efectos sobre la replicación y propagación del virus. Base molecular de la resistencia a la ribavirina”. Opinión actual en virología 8 (2014): 10-15.
  5. Blaising, Julie, Stephen J. Polyak y Eve-Isabelle Pécheur. “Arbidol como un antiviral de amplio espectro: una actualización”. Investigación antiviral 107 (2014): 84-94. Página en arbidol.org
  6. Pollock, Stephanie, et al. “Los liposomas poliinsaturados son antivirales contra los virus de la hepatitis B y C y el VIH al disminuir los niveles de colesterol en las células infectadas”. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 107.40 (2010): 17176-17181. Página en pnas.org
  7. Rossignol, Jean-François. “Nitazoxanida: un primer agente antiviral de amplio espectro en su clase”. Investigación antiviral 110 (2014): 94-103. Nitazoxanida: un primer agente antiviral de amplio espectro en su clase

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Ya hay varias buenas respuestas sobre esta cuestión, así que agregaré una perspectiva de alto nivel sobre por qué los antivirales son más difíciles de desarrollar que los antibióticos.

  1. Las bacterias tienen miles de genes y proteínas que son posibles dianas farmacológicas; los virus pueden tener solo una docena.
  2. Las bacterias se replican de forma autónoma, los virus secuestran nuestra propia maquinaria celular. Por lo tanto, es mucho más difícil interrumpir el crecimiento viral sin alterar la función de la célula humana.
  3. Los genes y las proteínas bacterianos se han separado de las proteínas humanas durante miles de millones de años y se han vuelto relativamente diferentes. La posibilidad de que un antibiótico reaccione de forma cruzada con un homólogo humano es, por lo tanto, bastante baja. Los virus, por otro lado, a menudo reclutan genes del hospedador en sus propios genomas. Las drogas que se dirigen a estos genes secuestrados son a priori más propensas a reaccionar de forma cruzada con los genes del hospedador y causar efectos secundarios y toxicidad indeseables.
Tirumalai Kamala

Actralmente hay. Los científicos han identificado muchos anticuerpos ampliamente neutralizantes para el VIH. Y en los últimos años, se han identificado varios bnAbs capaces de neutralizar más del 90% de las cepas de VIH-1 (VRC01). bnAb es un campo activo en la investigación de vacunas contra el VIH.
El espectro de anticuerpos es muy estrecho porque la especificidad es la prioridad para el sistema inmune. El sistema inmune debe garantizar que no dañe los tejidos normales. Entonces, un tipo de anticuerpos solo se une a un tipo de antígenos para no unirse al propio antígeno de nuestro cuerpo. Los mencionados bnAb confieren una neutralización de amplio espectro porque se dirigen a la región relativamente conservada en la proteína envolvente del VIH Gp-120.
Incluso los antibióticos son específicos también. Por ejemplo, la estreptomicina se dirige a los ribosomas bacterianos e inhibe la síntesis de proteínas bacterianas. La estreptomicina es efectiva para la mayoría de las bacterias porque comparten la misma estructura robosómica. Entonces los antibióticos también tienen efecto a través de mecanismos específicos.
Para los medicamentos antivirales, existen medicamentos de amplio espectro. La ribavirina se ha usado ampliamente para tratar diversas enfermedades virales. Por ejemplo, antes de la aparición de los últimos fármacos DAA (antivirales de acción directa), la ribavirina se usa para tratar el VHC en combinación con interferones con una tasa de curación de aproximadamente el 50%. Incluso después de que se haya inventado el potente agente antiviral Sofosbuvir, la ribavirina todavía se usa en combinación. Hasta que se desarrollaron varios medicamentos accesorios como el ledipasvir, la ribavirina fue completamente reemplazada.

Tengo que actualizar que la ribavirina todavía es favorable para algún tipo genético de VHC, incluso después de que el régimen total de DAA Harvoni esté disponible. La ribavirina es una muy buena medicina.

Drew Smith

Pregunta original: ¿Por qué no hay anticuerpos de amplio espectro para virus como antibióticos de amplio espectro?

La penicilina se une a la enzima DD-transpeptidasa que una bacteria utiliza para fortalecer los glucanos en el exterior de la pared celular. La penicilina funciona porque la enzima es común en una amplia gama de bacterias.

Los virus, por otro lado, son aún más variables. Aunque se pueden agrupar de acuerdo con su estructura y mecanismos de acción, no hay una sola molécula o ubicación celular para atacar una infección viral que no dañe el propio sistema del paciente.

Para crear un fármaco antiviral de amplio espectro, debe encontrar algo que todos los tipos de virus tengan en común a fin de explotar ese mecanismo para crear el medicamento.

Drew Smith

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