Célula de cáncer de mama
Aunque el cáncer de mama HER2-positivo se puede tratar con el medicamento Herceptin, por lo general desarrolla resistencia en varios años. Un equipo multiinstitucional ha encontrado un medio para inhibir otra proteína, la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), cuya expresión también está regulada positivamente en el cáncer de mama HER2 positivo. PTP1B tiene un papel crítico en el desarrollo de tumores en los que la señalización de HER2 es aberrante.
El subtipo de cáncer de mama en cuestión se denomina comúnmente “HER2-positivo”; es un subconjunto de la enfermedad que afecta a aproximadamente un paciente de cada cuatro, en el que las células tumorales sobreexpresan la proteína de señalización HER2. Debido a que la resistencia a la droga Herceptin se desarrolla dentro de varios años en la mayoría de los casos, el pronóstico para los pacientes con cáncer de mama HER2-positivo es peor que para aquellos con otros subtipos de la enfermedad.
Científicos del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) en Nueva York, dirigidos por Nicholas Tonks, PhD, y sus colaboradores esperan que su descubrimiento conduzca al desarrollo de una nueva y poderosa forma de tratar una forma agresiva de cáncer de mama. Su investigación fue reportada en Nature Chemical Biology (2014; doi: 10.1038 / nchembio.1528).
Tonks y sus colegas encontraron que el tratamiento de ratones que modelan el cáncer de mama HER2-positivo con el inhibidor de PTP1B MSI-1436 (también llamado trodusquemina), inhibe la señalización de la proteína HER2.
“El resultado fue una inhibición extensa del crecimiento tumoral y la prevención de metástasis pulmonares en modelos animales HER2-positivos de cáncer de mama”, señaló Navasona Krishnan, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio Tonks que realizó muchos de los experimentos y es líder autor en el periódico informando los resultados.
Tonks descubrió PTP1B hace unos 25 años. Es una enzima, entre una “superfamilia” de 105 llamadas proteínas tirosina fosfatasas, que realiza la tarea bioquímica esencial de eliminar los grupos de fosfato de los aminoácidos llamados tirosinas en otras proteínas. Agregar y eliminar grupos fosfato es uno de los medios por los cuales las señales se envían entre las proteínas.
Durante muchos años, PTP1B ha sido un objetivo de interés entre los desarrolladores de fármacos. Es bien sabido que es un regulador negativo de la insulina o un antagonista de la señalización de la insulina y de la leptina, la hormona que ayuda a regular el apetito. Los medicamentos que pueden bloquear o inhibir la acción de PTP1B tienen un gran potencial para controlar la diabetes y la obesidad. Sin embargo, las propiedades de la molécula que involucran tanto su sitio de unión activo cargado como su forma han obstaculizado a potenciales desarrolladores de fármacos inhibidores.
El nuevo documento revela de manera importante un sitio de unión alternativo (llamado sitio alostérico ) que no presenta las dificultades bioquímicas que tiene el sitio de unión activo o catalítico. Este sitio alostérico es un objetivo del fármaco candidato trodusquemina.
A finales de este año, se iniciarán los primeros ensayos en humanos para la droga, una colaboración de CSHL y North Shore-Long Island Jewish Hospital. Tonks y CSHL tienen intereses en una empresa conjunta llamada DepYmed Inc., en sociedad con Ohr Pharmaceutical. La empresa busca desarrollar trodusquemina y análogos relacionados.
