¿Por qué algunos tumores tienden a ser resistentes a la radio?

Clínicamente, un tumor se considera radioresistente cuando la irradiación no puede reducir su volumen o cuando ocurre una recurrencia después de una posible regresión. Sin embargo, los tumores con características histológicas idénticas a un tumor radioresistente pueden ser altamente sensibles al tratamiento de radioterapia.

Actualmente, se usan cuatro características generales para predecir la radiocurabilidad del tumor, que se analizan a continuación:

• El número de células clonogénicas: la probabilidad de control local depende del número de células clonogénicas presentes en el tumor al comienzo del tratamiento. Cuando hay más células clonogénicas, el tumor presenta un mayor riesgo de radioresistencia;
• La cinética del crecimiento tumoral y la proliferación de células tumorales: después de la radioterapia, un pequeño número de células tumorales supervivientes puede proliferar lenta y lentamente y restablecer el tumor. Aunque los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son poco conocidos, este parámetro desempeña un papel importante en el tratamiento radioterapéutico, particularmente en lo que respecta al fraccionamiento y el tiempo de exposición de la dosis de irradiación. Cuanto mayor sea el número de células en proliferación, mayor será la probabilidad de que el tumor sea radiosensible;
• El número de células hipóxicas: las células que son hipóxicas o anóxicas en el momento de la irradiación sufren menos daño de una dosis de radiación dada que las células oxigenadas. Por lo tanto, la existencia de áreas poco vascularizadas dentro de los tumores es un componente importante de la resistencia a los tumores. Un mayor número de células hipóxicas dentro de un tumor lo hace más resistente a la radiación;
• La radiosensibilidad intrínseca: la radiosensibilidad intrínseca es la propia respuesta de la célula a la radiación, es decir, su implementación de mecanismos moleculares radiorresistentes. Este factor depende principalmente de la integridad de la detección y reparación del daño en el ADN de la célula, pero también se ve afectado por la comunicación intercelular y la respuesta de la célula al factor de crecimiento.

El descubrimiento de marcadores predictivos para radioresistencia tumoral y la radiosensibilidad tisular normal es actualmente un desafío principal en radiobiología. La mayoría de los estudios en este campo se basan en abordajes transcriptómicos y genómicos.

Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en las respuestas inducidas por la radiación son complejos, y se necesitan enfoques complementarios múltiples para comprender el proceso de reacción global. Los enfoques proteómicos han identificado muchas proteínas implicadas en la respuesta celular a la radiación ionizante, que pueden ayudar en la identificación de posibles candidatos para su uso como biomarcadores predictivos.

En la actualidad, los enfoques proteómicos para estudiar la resistencia a radiaciones tumorales se aplican con más frecuencia que los que abordan la radiosensibilidad tisular normal. Esto se puede explicar por el fácil acceso que los investigadores tienen a las biopsias de tumores radioresistentes y al uso de numerosos modelos de líneas celulares resistentes a la radiación. Se han estudiado numerosos tipos de tumores, incluidos tumores de mama, próstata, cabeza y cuello y tumores rectales, y los primeros resultados son muy alentadores. Muchas de las proteínas identificadas se validaron posteriormente utilizando métodos independientes. Además, algunas de estas proteínas han demostrado la capacidad de revertir el fenotipo de las células tumorales, desde radio resistente a radiosensible. Estos estudios pueden ayudar a los científicos a comprender y manipular la resistencia celular en la radioterapia, lo que posiblemente conduzca a nuevos mecanismos de terapia dirigida en los que los tumores pueden sensibilizarse a la radiación. Sin embargo, la relevancia de estos análisis podría incrementarse mediante el uso de modelos in vivo . De hecho, las líneas celulares son un tipo limitado de modelo de enfermedad para estudiar tales mecanismos complejos y su aplicación directa a la investigación clínica puede ser incierta. Además, la heterogeneidad de las biopsias tumorales requiere extrema precaución al atribuir importancia a los resultados obtenidos de tales muestras.

Existen muy pocas publicaciones que aborden la determinación de pacientes radiosensibles, muy probablemente debido al pequeño número de pacientes disponibles en entornos clínicos, así como al número muy limitado de modelos de radiotoxicidad celular o animal. De hecho, solo los estudios sobre NSCLC hasta ahora han podido identificar un número limitado de proteínas plasmáticas secretadas que pueden servir como biomarcadores de radiosensibilidad. Se deben realizar nuevas investigaciones.

Finalmente, como para todas las tecnologías emergentes, las investigaciones proteómicas han encontrado varios problemas / problemas. Los estudios proporcionaron evidencia de que el paso preanalítico puede afectar los resultados finales al introducir sesgos. De hecho, se han observado problemas con la extracción del proteoma completo (muchas proteínas todavía son insolubles para los métodos de extracción). Además, muchas proteínas interesantes que regulan las funciones de la célula están presentes en pequeñas cantidades, y por lo tanto, se necesitan pasos de enriquecimiento para su identificación. La detección del proteoma profundo con otras técnicas de cribado de alto rendimiento es uno de los desafíos técnicos que deben abordarse en el futuro.

A medida que la medicina se personaliza más, el desarrollo de pruebas predictivas para determinar la respuesta de un paciente a la radioterapia se convertirá en un desafío esencial en la radiobiología. La proteómica desempeñará un papel importante en esta investigación, y la tasa de descubrimiento de nuevos biomarcadores predictivos aumentará naturalmente. Con técnicas de fraccionamiento mejoradas y análisis de MS y bioinformática, los estudios de proteómica podrán identificar más proteínas de baja abundancia, aumentando la relevancia de los resultados obtenidos, incluso en un pequeño número de pacientes.

Debido a que el suero y el plasma son fáciles de recolectar en un entorno clínico de rutina, es probable que la mayoría de las investigaciones que buscan biomarcadores se centren en las proteínas sanguíneas.

Finalmente, la identificación de proteínas asociadas con la radiosensibilidad tisular o resistencia tumoral también contribuirá en gran medida a la comprensión de los mecanismos moleculares en las células. Cuando se aplica de forma complementaria con otras técnicas, como la genómica, esta metodología producirá nueva información sobre las vías celulares implicadas en las respuestas inducidas por la radiación en diversos tejidos.

Fuente:

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