En todas las especies, el ADN se replica mediante un enorme complejo enzimático que “funde” una molécula de ADN bicatenario en dos cadenas simples y utiliza cada cadena separada como plantilla para sintetizar una cadena complementaria. Una vez que se completa la replicación del ADN, tiene dos nuevas moléculas de ADN bicatenario (con suerte) idénticas. Cada uno tiene un hilo viejo y uno nuevo sintetizado.
En el núcleo de este proceso está la enzima ADN polimerasa compleja. Esta es la enzima que realiza la etapa catalítica de extender la nueva cadena en un nucleótido a la vez y verificar que se ha insertado el nucleótido correcto. La mayoría de las ADN polimerasas tienen una fidelidad extremadamente alta (cometen errores una vez cada millón o mil millones de nucleótidos incorporados), pero no son perfectas. Los errores en la replicación son especialmente amenazantes, porque (a diferencia de la mayoría de las otras formas de daño en el ADN), dan como resultado dos nucleótidos normales. Si la célula no puede determinar cuál es la correcta, corre el riesgo de elegir el nucleótido “incorrecto” y convertirlo en una parte permanente del ADN de la célula que lo porta, así como de todas las células que descienden de esa célula.
Aquí es donde entra en juego la reparación de falta de correspondencia (MMR): esta vía reconoce específicamente los errores de replicación y los corrige de manera adecuada. Sabemos más sobre la MMR en E. coli , así que lo usaré como ejemplo.
Los desajustes se reconocen por primera vez por una proteína llamada MutS, que se cree que es capaz de identificar protuberancias en la cadena principal del ADN que ocurren cuando dos nucleótidos mal emparejados no logran formar pares de bases. Este recluta MutL, que se cree que actúa como andamio para el resto de la maquinaria. La discriminación de cadenas ocurre porque la E. coli, como la mayoría de las otras bacterias, metila su genoma en secuencias específicas (la A del GATC, específicamente) como parte del sistema de defensa de la endonucleasa de restricción. La metilación ocurre después de que se completa la replicación, lo que significa que la cadena anterior está metilada, pero la nueva cadena no. La proteína MMR MutH identifica estos sitios, y a través de un mecanismo desconocido, se comunica con MutL para cortar el nuevo capítulo y comenzar la reparación. Una exonucleasa elimina todo el nuevo ADN entre el nick y un poco más allá del desajuste; este ADN se vuelve a replicar y la brecha se sella mediante ADN ligasa.
Una ruta similar tiene lugar en humanos, con hMLH1, hPMS1 y hPMS2 jugando roles similares a MutL; hMSH2, hMSH3 y hMSH6 desempeñan funciones similares a MutS. No conocemos el equivalente de la señal de hemimetilación en humanos, pero dado que el ADN humano también está metilado (en la C de CG), ese es un posible culpable.
