El último medio siglo ha visto el descubrimiento y la caracterización de numerosos oncogenes y supresores de tumores. A partir de estos estudios, no solo hemos obtenido información sobre el mecanismo genético del cáncer, sino que también hemos mejorado nuestra capacidad para diagnosticar y tratar el cáncer.
Los oncogenes son genes que pueden promover tumores si el producto del gen está activo de manera incorrecta o excesiva; los supresores tumorales son genes en los que las reducciones en la actividad pueden conducir a tumores. Es posible que un gen específico actúe como un promotor tumoral o un supresor tumoral, aunque la mayoría de los genes tienden de una manera a la otra.
También llamamos mutaciones que promueven el cáncer como mutaciones del conductor , a diferencia del trasfondo de mutaciones aparentemente irrelevantes que son mutaciones del pasajero . Particularmente para los oncogenes, las mismas mutaciones del controlador se pueden observar con frecuencia. Por ejemplo, el gen KRAS se activa en aproximadamente el 50% de todos los tumores sólidos. Cuando se activan por mutaciones puntuales, estas mutaciones son, con mucho, cambios del codón 12º o 13º (por ejemplo, KRAS G12V, que cambia glicina a valina), que codifica glicina, o con menor frecuencia el codón de glutamina en la posición 61.
Los protooncogenes son las copias normales de los genes en el genoma; se convierten en oncogenes más comúnmente por mutación. Las mutaciones puntuales, como KRAS G12V, pueden activar un oncogen al afectar una función bioquímica crítica. Las amplificaciones genéticas, en las que están presentes copias adicionales del gen, simplemente pueden proporcionar más del producto génico de tipo salvaje o pueden potenciar aún más el efecto de un mutante. Los reordenamientos pueden hacer que un gen se active en el tipo de célula equivocado o en el momento incorrecto y también puede alterar la estructura de la proteína de manera crítica. Por ejemplo, el gen ALK normalmente no se expresa en el tejido pulmonar. Una inversión genética puede fusionar partes de ALK con partes de un gen expresado en pulmón llamado EML4. La proteína híbrida EML4-ALK forma naturalmente dímeros y la actividad quinasa de ALK se activa por dimerización; por lo tanto, la fusión EML4-ALK permite que ALK se exprese en el pulmón y hace que su actividad de quinasa promotora de la proliferación sea activa.
Los supresores de tumores se pueden romper de muchas maneras. Las mutaciones puntuales pueden eliminar una función clave. Los reordenamientos pueden eliminar parte o todo el gen. El silenciamiento epigenético puede hacer que el gen no se exprese. La actividad excesiva de un antagonista del supresor tumoral puede reducir su función. Por ejemplo, la amplificación de MDM2, una proteína que se dirige a otras proteínas para su destrucción, puede conducir a niveles reducidos del importante supresor tumoral p53. Algunos supresores tumorales exhiben haploinsuficiencia; niveles reducidos de la proteína son suficientes para permitir la formación de tumores.
Las mutaciones en los supresores tumorales se pueden heredar o pueden ocurrir a partir de mutágenos ambientales. Las personas que comienzan solo como heterocigotos para un supresor tumoral funcional tienen un mayor riesgo de cáncer porque la pérdida de la segunda copia es muy probable durante toda la vida. Esto se notó originalmente en el retinoblastoma, un cáncer hereditario que puede aparecer muy temprano o mucho más tarde en la vida. Los casos infantiles son pacientes nulos homocigotos, mientras que los pacientes adultos son heterocigotos y comienzan con una copia funcional.
¿El sobrepeso es un factor de riesgo para el cáncer de páncreas?
¿Qué proceso usaste para detectar el cáncer de piel melanoma?
¿Qué porcentaje de fumadores realmente muere a causa de muertes relacionadas con el hábito de fumar?
¿Cuál es la frecuencia de la terapia MIBG para pacientes con cáncer?
Podemos vincular los oncogenes y los supresores de tumores a un papel causal directo en el cáncer mediante numerosos enfoques. Las mutaciones específicas en supresores tumorales específicos son características de muchos tumores, a veces en una disposición efectiva de 1: 1. Podemos recapitular muchos procesos tumorales en sistemas experimentales, como modelos de ratones o cultivos de células humanas.
Las últimas dos décadas han visto un número creciente de tratamientos basados en este conocimiento. Algunos, como Gleevec y Herceptin, que tienen como objetivo los oncogenes, han sido verdaderamente transformadores. Otros han arrojado respuestas claras que lamentablemente no duran. Estos fenómenos de éxito-luego-fracaso del tratamiento tienden a clasificarse en dos categorías. En muchos casos, la proteína diana adquiere una nueva mutación que reduce o elimina la efectividad del medicamento (lo que nuevamente subraya que la interferencia del medicamento con la función de la proteína subyace al tumor). En otros casos, los tumores activan otras vías moleculares para continuar el crecimiento celular inadecuado.
Otra estrategia que ha surgido de nuestra comprensión de los oncogenes y supresores de tumores es la letalidad sintética. El mejor ejemplo de esto es el uso de inhibidores de PARP en tumores ováricos y de mama mutantes de BRCA1. BRCA1 y PARP están cada uno en diferentes ramas de una red de reparación de ADN; noquea ambas ramas y la reparación del ADN resulta mortalmente herida. Dado que solo las células cancerosas carecen de actividad BRCA1, la adición de PARP debería destruir tanto las células cancerosas como las normales, y de hecho los inhibidores de PARP muestran eficacia en este contexto.
Vale la pena señalar que, como hemos estudiado supresores de tumores y oncogenes, ha surgido su función interrelacionada en las células. Muchos supresores de tumores son “frenos” en las vías de crecimiento celular impulsadas por proto-oncogenes. Entonces, aunque nuestra comprensión aún no es completa, existe una teoría genética y molecular del cáncer en gran parte coherente que explica un cuerpo muy grande de datos clínicos y de laboratorio.
